Menggunakan PSA untuk menentukan prognosis

PSA untuk menentukan prognosis

Selamat Datang Di Frozen Shoulder Pain, 186.000 atau lebih laki-laki kemungkinan didiagnosis menderita kanker prostat di Amerika Serikat tahun ini akan menghadapi segudang pilihan dan mengajukan pertanyaan yang tak terhitung jumlahnya. “Apakah saya akan mati karena penyakit ini?” kemungkinan adalah permintaan yang paling sering. Sampai baru-baru ini, pertanyaan ini hampir tidak mungkin dijawab. Lagi pula, baru pada akhir 1980-an pengujian antigen spesifik prostat (PSA) dimulai; sebelum itu, sebagian besar tumor prostat terdeteksi selama pemeriksaan colok dubur (DRE), ketika tumor tersebut cukup tinggi untuk dapat dirasakan melalui dinding dubur.

Munculnya skrining PSA berarti bahwa kanker prostat dapat dideteksi pada tahap awal, mungkin lebih dari satu dekade sebelum menimbulkan gejala. Tapi lalu apa? Apa arti hasil tes PSA tertentu bagi seorang pasien? Apakah skor PSA numerik yang sama pada dua pria berbeda memiliki arti yang sama? Apakah ada signifikansi pada tingkat PSA yang naik dengan cepat, bukan secara bertahap? Bisakah dokter menggunakan PSA untuk menentukan pasien mana yang menjadi kandidat terbaik untuk operasi? Untuk radiasi? Untuk uji klinis? Apakah ada cara untuk mengetahui siapa yang mungkin disembuhkan dan siapa yang kemungkinan besar meninggal karena penyakit itu?

Ini hanyalah beberapa dari banyak pertanyaan yang mendorong Dr. Anthony D'Amico untuk mempelajari PSA, tingkat perubahannya, dan perannya dalam prognosis pasien. Dia juga ingin tahu apakah prognosisnya akan berubah jika dia memilih metode pengobatan yang berbeda. Setelah mempelajari bagaimana nasib lebih dari 1.800 pria bertahun-tahun setelah perawatan, dia dan tim risetnya merilis temuan mereka dalam studi penting tahun 1998 di The Journal of American Medical Association.

Tim mengelompokkan pasien ke dalam kelompok risiko tergantung pada tiga faktor - salah satunya adalah PSA. Temuan yang mendefinisikan kelompok risiko dikenal di kalangan medis sebagai "kriteria D'Amico." Dan meskipun lebih dari satu dekade telah berlalu sejak penelitian ini dipublikasikan, dokter terus mengandalkan kriteria ini untuk membantu pasien membuat keputusan pengobatan.

Kami berbicara dengan D'Amico, kepala onkologi radiasi genitourinari di Brigham and Women's Hospital dan Dana-Farber Cancer Institute di Boston. Dia juga seorang profesor di Harvard Medical School dan peneliti utama dari beberapa studi yang didanai federal. Seorang peneliti yang produktif, D'Amico telah menulis lebih dari 150 publikasi dan editorial asli peer-review untuk jurnal medis dan ilmiah. Di sini dia membagikan apa yang mengilhami penelitian PSA-nya, bagaimana relevansinya di klinik, dan rekomendasinya sendiri untuk pasien.

Gambar 1: Perubahan PSA berdasarkan kelompok risiko dan pilihan pengobatan

Kedua grafik ini menunjukkan bagaimana nasib pasien berisiko rendah dan berisiko tinggi dalam studi tengara D'Amico tahun 1998 — dalam hal kekambuhan biokimiawi — dari waktu ke waktu dengan empat perawatan berbeda: prostatektomi radikal, terapi radiasi sinar eksternal, implan benih yang dikombinasikan dengan terapi hormon, dan benih implan saja. Empat baris angka di bagian bawah setiap grafik mewakili jumlah pasien di setiap kelompok pada titik waktu yang sesuai dalam tahun (baris atas, prostatektomi radikal; baris kedua, terapi radiasi sinar eksternal; baris ketiga, implan benih dan terapi hormon; dan baris terakhir, tanam benih saja). Menariknya, untuk pasien berisiko rendah, jenis pengobatan membuat sedikit perbedaan ketika mengalami kekambuhan biokimia.

SUMBER: D’Amico AV, dkk. Hasil Biokimia setelah Prostatektomi Radikal, Terapi Radiasi Sinar Eksternal, atau Terapi Radiasi Interstitial untuk Kanker Prostat Lokalisasi Klinis. Jurnal Asosiasi Medis Amerika 1998;280:969–74. PMID: 9749478.

Grafik dicetak ulang dengan izin dari American Medical Association.

Penelitian PSA awal

Apa yang mengilhami penelitian Anda tentang PSA dan seberapa cepat perubahannya?

Pasien saya menginspirasi saya. Seorang pria datang dengan PSA sekitar 4 ng/ml, dan dia bertanya kepada saya, "Apakah menurut Anda penting jika PSA saya 1 ng/ml tahun lalu?" Pria yang pernah saya lihat sebelum dia juga memiliki PSA sekitar 4, tetapi PSA-nya tahun sebelumnya adalah 3,2 ng/ml. Itu menggelitik rasa ingin tahu saya. Pertanyaannya adalah apa yang mengilhami saya untuk melihat tingkat perubahan PSA sebelum pengobatan sebagai faktor prognostik potensial.

Pasien juga menginspirasi saya dan rekan saya untuk melihat kadar PSA setelah operasi. Pada beberapa pasien, PSA akan menjadi 0,1 setelah operasi, kemudian 0,5, dan kemudian, tiba-tiba, 3 ng/ml, dan pindaian tulang mereka akan menjadi positif dan pindaian CT mereka akan menyala. Tapi kemudian ada pasien yang PSA-nya naik dari 0,1 setelah operasi, menjadi 0,15, menjadi 0,19, menjadi 0,21 ng/ml selama beberapa tahun. PSA mereka sepertinya tidak pernah diterjemahkan menjadi apa pun. Melihat perbedaan dalam kasus ini menimbulkan pertanyaan di benak saya.

Perubahan PSA mungkin paling penting setelah pengobatan karena satu-satunya hal yang benar-benar mempengaruhinya adalah penyakit itu sendiri. Sebelum perawatan, segala macam hal dapat memengaruhi PSA, menjadikannya indikator yang kurang dapat diandalkan tentang apa yang terjadi dengan kanker. Setelah operasi, itu harus turun dan stabil atau tetap tidak terdeteksi. Ketika Anda melihat peningkatan PSA yang cepat setelah perawatan, Anda tahu bahwa pasien akan segera mengalami masalah. Kami tidak tahu apakah memiliki lebih banyak perawatan segera lebih baik untuk pasien ini daripada menunda perawatan, tetapi pertanyaan itu telah mendorong uji klinis. Melihat perubahan PSA setelah perawatan juga membantu kami mengelompokkan pasien dan menentukan pasien mana yang harus mendaftar dalam uji klinis agen baru.

Jadi jika PSA pasien berlipat ganda setiap dua bulan setelah pengobatan, dapatkah Anda berasumsi bahwa PSA melakukan hal yang sama sebelum pengobatan?

Kami pasti dapat mengkorelasikan kekambuhan pasca perawatan dengan kecepatan PSA sebelum perawatan, atau seberapa cepat PSA meningkat. Kami melakukan penelitian yang menunjukkan bahwa PSA pra-perawatan yang meningkat lebih dari 2 ng/ml dalam setahun adalah prediktor terkuat bahwa PSA akan berlipat ganda dalam waktu kurang dari tiga bulan setelah operasi. Itu penting karena ketika waktu penggandaan PSA kurang dari tiga bulan, harapan hidup pasien secara signifikan lebih pendek.

Tabel 1: Prediktor kekambuhan biokimia pada saat diagnosis

Meskipun sejumlah faktor berkontribusi terhadap risiko kekambuhan Anda setelah perawatan, parameter di bawah ini menawarkan penilaian sederhana tentang kemungkinan kekambuhan Anda, berdasarkan profil klinis Anda pada saat diagnosis.

SUMBER: D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, dkk. Hasil Biokimia setelah Prostatektomi Radikal, Terapi Radiasi Sinar Eksternal, atau Terapi Radiasi Interstitial untuk Kanker Prostat Lokalisasi Klinis. Jurnal Asosiasi Medis Amerika 1998;280:969–74. PMID: 9749478.

Patel AA, Chen MH, Renshaw AA, D'Amico AV. Kegagalan PSA Mengikuti Pengobatan Definitif Kanker Prostat Memiliki Biopsi Skor Gleason 7 dengan Kelas Tersier 5. Jurnal Asosiasi Medis Amerika 2007;298:1533–38. PMID: 17911498.

Bagaimana sistem klasifikasi risiko Anda berkembang?

Kelompok risiko benar-benar didasarkan pada tiga parameter: tingkat PSA; Skor Gleason, yang memberikan nilai numerik pada kanker berdasarkan tampilannya di bawah mikroskop; dan temuan DRE.

Ketika saya pertama kali mulai praktek kedokteran, usia adalah satu-satunya faktor prognostik yang digunakan untuk menentukan apakah seorang pria dengan kanker prostat akan menjalani operasi atau radiasi. Jika dia masih muda - kurang dari 70 tahun - dia menjalani operasi. Jika dia lebih tua, atau tidak sehat, atau keduanya, dia terkena radiasi. Semua faktor selain usia dibuang.

Saya merasa kami benar-benar perlu mempertimbangkan faktor lain dan memasukkan beberapa struktur ke dalam sistem. Jadi kami memutuskan untuk mencari tahu siapa yang tidak sembuh setelah operasi atau radiasi. Kami belajar cukup cepat bahwa laki-laki dengan PSA tinggi melakukannya dengan buruk, begitu pula laki-laki dengan skor Gleason tinggi dan laki-laki pada stadium klinis lanjut dari penyakit ini. Itu menjadi dasar sistem risiko: jika seorang pasien memiliki salah satu faktor risiko tinggi ini — PSA di atas 20; atau skor Gleason 8, 9, atau 10; atau tumor yang dapat Anda rasakan selama pemeriksaan colok dubur — pembedahan atau radiasi saja mungkin tidak cukup untuk pasien tersebut. Kami tahu dia membutuhkan perawatan tambahan.

Belakangan, kami dapat menunjukkan bahwa faktor risiko ini tidak hanya memprediksi kekambuhan PSA, atau kekambuhan biokimia, tetapi juga kematian akibat kanker prostat. Saat itulah klasifikasi risiko menjadi relevan secara klinis. [Lihat “Apa itu kekambuhan biokimia?” di bawah, dan Gambar 1 dan Tabel 1, di atas.]

Apa itu kekambuhan biokimia?

Kekambuhan biokimia Mahajitu adalah peningkatan kadar PSA setelah pengobatan, yang menunjukkan bahwa kanker prostat telah kembali atau menyebar meskipun sudah diobati. Kekambuhan biokimia juga dapat disebut kekambuhan PSA atau kegagalan biokimia. Tingkat perubahan PSA yang merupakan kekambuhan biokimia tergantung pada apakah pasien menjalani operasi atau radiasi sebagai terapi utama.

Tapi itu bukan satu-satunya faktor yang Anda pertimbangkan hari ini, bukan?

Saya sering mengatakan bahwa ketiga faktor tersebut - PSA, skor Gleason, dan temuan pemeriksaan fisik - tidak cukup untuk menentukan pria termasuk dalam kelompok mana. Hari ini, kami menambahkan lapisan gula pada kue. Kami memiliki kecepatan PSA, yang dapat memindahkan pasien berisiko rendah ke dalam klasifikasi berisiko tinggi. Kehadiran invasi perineural pada biopsi dapat mengklasifikasi ulang orang berisiko rendah menjadi risiko menengah. Jika lebih dari separuh inti yang diambil selama biopsi positif, pasien naik ke kelompok risiko. PSA juga dapat dipengaruhi oleh kadar testosteron. Pria dengan testosteron rendah sebenarnya memiliki kadar PSA lebih tinggi daripada yang ditunjukkan oleh tes PSA. Misalnya, pasien dengan testosteron sangat rendah dan PSA 2 ng/ml mungkin berada dalam kelompok risiko yang sama dengan seseorang dengan kadar testosteron normal dan PSA 10 ng/ml. Dalam beberapa kasus, seorang pasien mungkin memiliki tingkat tersier juga. [Lihat “Kelas tersier,” di bawah.]

Jadi banyak penyempurnaan telah terjadi sejak sistem berbasis risiko awal dikembangkan. Tetapi memberikan struktur asli benar-benar membantu orang untuk memajukan idenya. Sekarang kami memiliki nomogram yang memperlakukan faktor risiko sebagai fungsi berkelanjutan dan menghasilkan probabilitas kegagalan dari 1% hingga 100%. Nomogram ini pada dasarnya mengambil kelompok risiko dan membuat mereka menunjuk pada sebuah kontinum sebagai lawan dari kategori yang ditetapkan.

Kelas tersier

Sistem penilaian Gleason menilai sel tumor prostat pada skala 1 sampai 5 menurut tampilannya dibandingkan dengan sel prostat normal, kualitas yang dikenal sebagai diferensiasi. Karena tumor sering terdiri dari beberapa jenis sel, ahli patologi umumnya memberikan dua nilai: yang pertama untuk jenis sel yang dominan, dan yang kedua untuk jenis sel yang paling umum berikutnya. Kedua nilai ditambahkan untuk menghasilkan skor Gleason.

Meskipun sistem tidak memasukkan tipe sel ketiga, lebih dari dua tipe sel dapat terjadi dalam sampel jaringan. Jika itu terjadi, ahli patologi dapat menetapkan kelas ketiga, atau tersier. Memiliki kanker tingkat 5 tersier dapat mengubah prognosis dan keputusan pengobatan pasien.

Mencadangkan, bagaimana Anda menentukan bahwa perubahan PSA lebih besar dari 2 ng/ml pada tahun sebelum diagnosis berarti risiko kematian akibat kanker prostat yang lebih tinggi?

Kami melihat data dari lebih dari 1.000 pria dengan median PSA 4,3 ng/ml yang diskrining dan didiagnosis menderita kanker prostat dan kemudian menjalani prostatektomi radikal. Kami kemudian mengamati pria yang mengalami perubahan PSA pada tahun sebelum diagnosis dan membaginya menjadi empat kelompok. Kelompok pertama mengalami perubahan PSA 0,5 ng/ml atau kurang; kelompok kedua, 0,51-1 ng/ml; kelompok ketiga, 1,01 hingga 2 ng/ml; dan kelompok keempat mengalami perubahan lebih besar dari 2 ng/ml dalam setahun. Kami menemukan bahwa laki-laki di kelompok pertama, kedua, atau ketiga baik-baik saja. Tingkat kematian akibat kanker prostat sangat kecil dalam 10 tahun - sekitar 1% setelah operasi. Tetapi bagi mereka yang berada di kelompok keempat, tingkat kematian akibat kanker prostat sangat tinggi – hingga 28% dalam waktu tujuh tahun setelah prostatektomi radikal. Kami melihat itu dan kami terkejut. [Lihat “Kecepatan PSA setelah operasi,” di bawah.]

Satu hal yang perlu diingat tentang kecepatan PSA yang tidak ada dalam laporan penelitian, tetapi yang benar, adalah bahwa ketika kami merujuk pada orang dalam kelompok dengan "kecepatan lebih besar dari 2 ng/ml", kami menyertakan pria dengan PSA kecepatan adalah 2,1, 6,5, dan seterusnya. Karena tidak ada batas atas, hubungan kecepatan PSA dengan kematian akibat kanker akan didorong oleh mereka yang ekstrem. Saya tidak ingin orang berpikir ada sesuatu yang ajaib tentang perubahan 2 ng/ml. Tentu saja, itulah yang dipublikasikan, jadi semua orang mengingatnya, tetapi 6 lebih buruk dari 4, yaitu lebih buruk dari 2,5 ng/ml. Semakin besar perubahannya, semakin buruk itu. Untuk pria dengan kecepatan 2,1 ng/ml pada tahun sebelumnya, risiko absolut kematian akibat kanker prostat tidak jauh dari peningkatan 19 kali lipat yang disebutkan. Risiko absolutnya mendekati 1,4.

kecepatan PSA setelah operasi

D'Amico AV, Chen MH, Roehl KA, Catalona WJ. Kecepatan PSA pra operasi dan Risiko Kematian akibat Kanker Prostat setelah Prostatektomi Radikal. Jurnal Kedokteran New England 2004;351:125–35. PMID: 15247353.

Anda menyebutkan invasi perineural. Bisakah Anda memberi kami pemikiran Anda tentang itu? Tidak semua orang percaya itu adalah temuan patologis yang penting pada biopsi.

Ada beberapa penelitian yang mengamati kematian akibat kanker pada pasien berisiko rendah dengan dan tanpa invasi perineural [PNI], atau kanker di sekitar saraf, pada biopsi yang telah diobati dengan radiasi atau pembedahan. Mereka menunjukkan bahwa sekitar 5% hingga 10% lebih banyak pria yang berisiko rendah mengalami perkembangan penyakit meninggal karena kanker prostat dalam 10 tahun pengobatan jika mereka menderita PNI. [Lihat “Dampak PNI,” di bawah.]

Kita tahu bahwa PNI dapat berarti bahwa ada penyakit tingkat tinggi atau ada ekstensi ekstrakapsular. Tetapi saya tidak ingin orang berpikir bahwa setiap pria dengan penyakit berisiko rendah dan PNI memiliki risiko kematian yang lebih tinggi. Itu tidak benar. Namun, ada sebagian pria dengan PNI yang benar-benar tidak mengidap penyakit Gleason 6. Mereka mengidap penyakit Gleason 7 atau 8, dan PNI sering kali menjadi pertanda penyakit tingkat tinggi, tetapi tidak selalu.

Dampak PNI

Jenggot C, Schultz D, Loffredo M, dkk. Invasi Perineural Terkait dengan Peningkatan Mortalitas Khusus Kanker setelah Terapi Radiasi Sinar Eksternal untuk Pria dengan Kanker Prostat Risiko Rendah dan Menengah. Jurnal Internasional Onkologi Radiasi, Biologi & Fisika 2006;66:403–7. PMID: 16765530.

D'Amico AV, Wu Y, Chen MH, dkk. Invasi Perineural sebagai Prediktor Hasil Biokimia Setelah Prostatektomi Radikal untuk Pria Terpilih dengan Kanker Prostat Lokalisasi Klinis. Jurnal Urologi 2001;165:126–29. PMID: 11125380.

Apakah itu diterima secara umum?

Beberapa orang telah menemukan hubungan, tetapi yang lain tidak. Ini kembali ke poin saya bahwa tidak setiap pasien dengan PNI akan mendapatkan hasil yang lebih buruk. Jika seorang pria menjalani biopsi 12-inti dan satu inti menunjukkan kanker PNI dan Gleason 6, dia mungkin akan baik-baik saja. Tetapi seseorang yang telah menjalani biopsi 12 inti dengan tujuh inti yang menunjukkan Gleason 6 dan PNI lebih cenderung mengalami masalah.

Bagaimana Anda mengatasinya tergantung pada bagaimana Anda berpikir sebagai seorang dokter. Saya mengambil sikap bahwa saya lebih suka memperlakukan 10 orang secara berlebihan daripada memperlakukan satu orang. Berapa harga pengobatan berlebihan? Terapi hormon, yang akan saya tambahkan ke terapi radiasi. Saya cenderung menggunakan terapi hormon jangka pendek, yaitu terapi hormon enam bulan, pada pasien dengan PNI dan penyakit berisiko rendah lainnya.

Kapan Anda menggunakan terapi hormon selain radiasi?

Saya akan menggunakannya untuk siapa saja yang penyakitnya tidak sepenuhnya berisiko rendah - dan tidak hanya dengan kriteria D'Amico yang asli. Biarkan saya menguraikannya. Agar pasien mendapatkan monoterapi [terapi tunggal, seperti terapi radiasi saja], tanpa terapi hormon, ia harus memiliki skor Gleason 6 atau lebih rendah, dengan kurang dari setengah inti biopsi positif, stadium kanker T1c atau T2a [lihat Gambar 2 di bawah], PSA yang tidak melebihi 10 ng/ml, dan kecepatan PSA yang tidak melebihi 2 ng/ml dalam setahun, dan dia tidak dapat memiliki PNI. Pasien juga tidak boleh memiliki testosteron rendah, karena jika dia melakukannya, seperti yang saya katakan, PSA-nya tidak valid.

Bagi siapa saja yang tidak memenuhi kriteria berisiko rendah tersebut, saya akan menambahkan terapi hormon jangka pendek ke terapi radiasi. Itu termasuk pasien dengan skor Gleason 6 atau lebih tinggi dengan lebih dari setengah inti biopsi positif kanker; pasien dengan skor Gleason 7 (4 + 3) atau lebih tinggi; pasien yang kankernya merupakan stadium T2b atau lebih tinggi; dan pasien dengan perubahan PSA yang cepat.

Saya akan memikirkan beberapa kasus sedikit lebih hati-hati - misalnya, ambil pasien dengan skor Gleason 7 (3 + 4) dan lima dari 12 core positif, tidak ada PNI, penyakit stadium T1c, dan skor PSA 3,5 ng/ml setahun yang lalu dan telah naik menjadi 4,1 tahun ini. Apakah dia benar-benar membutuhkan terapi kombinasi? Saya akan melihat sejarah keluarganya. Saya akan melihat etnisnya. Saya akan melihat apakah dia diskrining secara teratur untuk kanker prostat atau apakah itu diambil hanya pada tahun kedua skrining. Saya juga akan melihat apakah dia pernah menjalani biopsi sebelumnya. Saya akan memfaktorkan hal-hal lain ini ke dalam persamaan saya untuk mengetahui perawatannya. Jika saya tidak dapat menemukan hal lain yang akan memengaruhi risikonya, saya akan merekomendasikan monoterapi.

Bagaimana dengan persentase kanker di dalam inti?

Itu lebih kontroversial, tetapi kami telah melihatnya, dan yang lainnya juga. Mengingat kemungkinan kesalahan pengambilan sampel, jika seorang pria memiliki dua inti positif dari 12 dan setiap inti memiliki keterlibatan 100%, sulit untuk mengetahui apakah itu benar-benar menempatkannya ke dalam kategori risiko yang lebih tinggi. Anda bisa beruntung dan mengenai tempat yang tepat di mana kanker kecil berada dan mendapatkan dua inti yang 100% bersifat kanker. Tetapi jika Anda menemukan bahwa enam dari 12 inti positif, itu bukan hanya keberuntungan. Pasti ada sesuatu di sana, terlepas dari persentase kanker di setiap inti. Jadi saya lihat saja jumlah core positifnya.

Bukankah Organisasi Eropa untuk Penelitian dan Perawatan Kanker (EORTC) mempelajari penggunaan terapi hormon pada jenis pasien yang sama dengan yang Anda gambarkan?

Para pasien dalam penelitian itu sedikit berbeda. Beberapa dari mereka menderita kanker prostat stadium lanjut secara lokal, yang berarti mereka dapat mengalami ekstensi ekstrakapsular atau invasi vesikula seminalis. Mereka dapat menderita penyakit stadium T3 atau T4 selama tidak melibatkan kelenjar getah bening regional. Itu penyakit yang lebih maju dari yang telah saya gambarkan. Para pria dalam penelitian itu juga menerima terapi hormon selama tiga tahun. [Untuk membaca temuan penelitian ini, lihat “Radiasi, terapi hormon, dan EORTC,” di bawah.] Saya tidak mempertanyakan memberi mereka terapi hormon dan radiasi, tetapi apakah mereka membutuhkan terapi hormon selama tiga tahun? Studi itu dimulai pada tahun 1987, dan saya pikir kita sekarang jauh lebih pintar tentang terapi hormon daripada sebelumnya.

Radiasi, terapi hormon, dan EORTC

Bolla M, Collette L, Blank L, dkk. Hasil Jangka Panjang dengan Penekanan Androgen Segera dan Iradiasi Eksternal pada Pasien dengan Kanker Prostat Lanjutan Lokal (Studi EORTC): Uji Coba Acak Fase III. Lancet 2002;360:103–6. PMID: 12126818.

Bolla M, Gonzalez D, Warde P, dkk. Peningkatan Kelangsungan Hidup pada Pasien dengan Kanker Prostat Lanjutan Lokal yang Diobati dengan Radioterapi dan Goserelin. Jurnal Kedokteran New England 1997;337:295–300. PMID:9233866.

Jadi siapa yang harus menerima terapi hormon jangka panjang?

Saya cenderung meresepkan terapi hormon selama dua tahun, atau bahkan lebih, untuk pria yang menderita kanker tingkat tinggi dan masih muda. Meskipun tidak definitif dengan cara apa pun, studi retrospektif akan diterbitkan akhir musim semi ini di International Journal of Radiation Oncology, Biology & Physics yang menunjukkan bahwa mungkin bukan berapa banyak terapi hormon yang Anda berikan, tetapi berapa lama efeknya bertahan — yaitu , berapa lama testosteron bertahan pada tingkat pengebirian memprediksi umur panjang pasien sehubungan dengan kematian akibat kanker.

Kami mengamati 206 pria yang menerima enam bulan terapi hormon dan radiasi atau radiasi saja dalam uji coba secara acak. Kami mengukur kadar testosteron mereka di awal dan kemudian setiap tiga bulan setelah akhir terapi hormon. Kami dapat menunjukkan bahwa pria yang hidup paling lama, atau yang paling kecil kemungkinannya untuk meninggal akibat kanker prostat, adalah mereka yang testosteronnya tetap ditekan ke tingkat pengebirian setidaknya selama dua tahun. Dan pria itu cenderung lebih tua; testosteron mereka pulih lebih lambat. Pria yang lebih muda cenderung pulih lebih cepat. Jadi, dalam pikiran saya, apakah Anda perlu memberikan terapi hormon jangka panjang kepada pria lanjut usia adalah sebuah pertanyaan. Tetapi untuk pria yang lebih muda, Anda bodoh jika tidak melakukannya.

Gambar 2: Stadium kanker prostat

T1a: Tidak dapat dirasakan selama pemeriksaan colok dubur (DRE); ditemukan secara tidak sengaja, seperti saat pengobatan untuk hiperplasia prostat jinak (BPH); kurang dari 5% jaringan bersifat kanker.

T1b: Seperti T1a, tetapi lebih dari 5% jaringan bersifat kanker.

T1c: Tidak dapat dirasakan selama DRE; terdeteksi ketika PSA tinggi mengarah ke biopsi jarum.

T2a: Bisa dirasakan selama DRE, tapi kanker mengisi kurang dari setengah lobus (tidak digambarkan).

T2b: Seperti T2a, tetapi kanker mengisi lebih dari setengah lobus.

T2c: Seperti T2a, tetapi kanker terdeteksi di kedua lobus (tidak digambarkan).

T3: Kanker meluas melalui kapsul prostat dan dapat menyerang vesikula seminalis.

T4: Seperti penyakit T3, tetapi kanker menyerang struktur lain, seperti leher kandung kemih atau rektum (tidak diperlihatkan).

Kebanyakan dokter menggunakan sistem tumor, nodus, dan metastasis, atau TNM, untuk menentukan stadium kanker prostat. T mewakili tingkat kanker: kanker T1 adalah yang terkecil, sedangkan kanker T4 adalah yang terbesar dan paling menyebar. N menunjukkan kanker di kelenjar getah bening. M berarti metastasis jauh telah terdeteksi. (Diagram tidak menunjukkan kelenjar getah bening atau metastasis.) Beberapa stadium tumor yang lebih umum didiagnosis hari ini ditunjukkan di atas.

BACA JUGA : Kisah satu pasangan: Menangani kanker prostat di hadapan berbagai biopsi

Teknologi dan pengambilan keputusan

Kapan Anda menggunakan magnetic resonance imaging (MRI) dengan koil endorektal* dalam pengambilan keputusan Anda?

Itu berkembang dari waktu ke waktu. Kami menerbitkan hasil penelitian yang menunjukkan bahwa hasil terbaik untuk teknologi ini dalam hal sensitivitas dan spesifisitas adalah pada pasien dengan risiko menengah. Pada pasien berisiko rendah, kegunaannya sangat kecil karena hampir selalu salah. Satu-satunya saat yang tepat adalah saat menunjukkan invasi vesikula seminalis, dan itu terjadi hanya pada 2% pasien berisiko rendah. Jika Anda ingin mencoret semua T Anda dan menandai semua I Anda, maka Anda dapat melakukan tes ini pada semua pasien berisiko rendah, tetapi hanya dua kali dari 100 yang akan memberi Anda sesuatu yang akan mengubah manajemen pasien. Saya juga belajar bahwa Anda tidak perlu melakukannya pada pasien dengan risiko tinggi karena Anda sudah mengetahui bahwa kanker mereka sangat luas.

Saya menggunakan MRI endorektal paling sering pada pasien yang memiliki lebih dari satu penentu risiko menengah — yaitu, jika mereka memiliki nodul dan skor Gleason 7, atau nodul dan tingkat PSA lebih dari 10 ng/ml. Jika pasien hanya memiliki satu penentu risiko menengah, seperti stadium T2b, MRI kemungkinan tidak akan terlalu membantu. Tetapi jika mereka memiliki banyak faktor penentu, hasilnya jauh lebih tinggi. Saat itulah menjadi lebih hemat biaya dan berguna secara klinis.

Bagaimana dengan lokasi anatomi nodul?

Setiap studi yang saya baca, termasuk salah satu dari University of California-San Francisco yang diterbitkan dalam Radiologi tahun lalu, menyimpulkan bahwa MRI pada populasi pasien yang tepat akan dengan jelas menunjukkan ekstensi ekstrakapsular sekitar 80% dari waktu. Tapi karena gambar bisa sangat sulit untuk ditafsirkan, apa yang kita pikirkan sebagai lokasi nodul yang sebenarnya ternyata benar hanya separuh waktu. Oleh karena itu, saya tidak menggunakannya untuk menentukan apakah akan menyisihkan keberanian di satu sisi atau sisi lain, karena menurut saya gambar dapat membodohi Anda.

Tapi Anda telah menggunakan MRI untuk membantu memandu penempatan benih brakiterapi*, bukan?

Ya. Saya sangat bangga dengan pekerjaan itu. Saya pikir itu memungkinkan banyak orang mempertahankan kualitas hidup mereka karena efek samping yang mereka alami lebih sedikit. Dalam kelompok pasien berisiko rendah yang sangat terpilih, kami memberi dosis berbeda pada biji brakiterapi di seluruh prostat. Zona periferal, tempat sebagian besar kanker muncul, mendapat dosis penuh. Zona transisi, di mana kanker lebih kecil kemungkinannya, mendapat sekitar 80% dari dosis penuh. Dan basis anterior, di mana pasien-pasien terpilih ini seringkali tidak menderita kanker, mendapat setengah dari dosis penuh. Dengan dosis yang lebih rendah di basis anterior, tingkat retensi urin, tingkat akut, striktur uretra jangka panjang [penyempitan uretra], dan kejadian kerusakan rektum semuanya berkurang secara nyata.

Salah satu anggota dewan redaksi Anda, Dr. James Talcott, mempelajari kualitas hidup pria yang diobati dengan brachytherapy dan membuktikan bahwa pasien memiliki kualitas hidup yang lebih baik terkait fungsi gastrointestinal dan genitourinari pada bulan-bulan setelah prosedur ketika pendekatan MRI digunakan dibandingkan dengan tradisional menggunakan USG saja untuk menempatkan benih. [Lihat “Penempatan benih dan kualitas hidup,” di bawah.]

Penempatan benih dan kualitas hidup

Seo PH, D'Amico AV, Clark JA, dkk. Menilai Teknik Brakiterapi Kanker Prostat Menggunakan Gejala Awal yang Dilaporkan Pasien: Potensi Indikator Awal untuk Penilaian Teknologi? Kanker Prostat Klinis 2004;3:38–42. PMID: 15279689.

Jadi Anda tidak khawatir dengan tumor di dasar anterior prostat?

Dalam kelompok orang yang sangat terpilih ini, kami jarang melihat tumor dasar anterior. Periode. Ketika kita melakukannya, biasanya itu adalah kanker yang tumbuh dari zona perifer secara anterior. Tetapi dalam kelompok yang berisiko sangat rendah, seharusnya tidak demikian.

Kami telah merawat hampir 800 pria dengan pendekatan ini. Lima tahun kemudian, tingkat kontrol PSA adalah 95%. Itu bukan hanya karena tekniknya. Itu juga karena pasien yang kami pilih. Ketika 5% yang mengalami kekambuhan biokimia menjalani biopsi saturasi, kanker yang ditemukan tidak ditemukan di zona anterior. Mereka sebenarnya ditemukan di zona transisi. Jadi saya pikir pangkalan anterior dapat dikecualikan dalam kelompok pilihan ini.

Tidak bisakah Anda menggunakan ultrasound untuk menempatkan benih dengan cara yang sama?

Di satu sisi, kami melakukannya. Ini disebut fusi MRI-ultrasound. Kami melakukan MRI dan ultrasound dan menyatukan gambar-gambar itu. Itu memberi kami lebih banyak informasi. Ini adalah teknik yang kami gunakan saat ini untuk menempatkan benih brachytherapy.

Bisakah pasien yang tinggal di daerah pedesaan menjalani brakiterapi yang dipandu oleh MRI?

Tidak mungkin. Mereka bisa mendapatkan ultrasound. Fusi MRI-ultrasound adalah paket perangkat lunak yang dapat dibeli rumah sakit, tetapi mereka harus memiliki fisikawan yang cukup paham untuk mengetahui cara menggunakannya. Ini tersedia di institusi di atau dekat kota besar, tetapi jika Anda jauh dari institusi besar mana pun, Anda tidak akan menemukannya.

Kegagalan biokimia: Apa selanjutnya?

Di awal diskusi kami, kami berbicara tentang kegagalan biokimia, atau kekambuhan biokimia. Bagaimana itu didefinisikan?

Setelah pembedahan, kegagalan biokimia terjadi ketika pasien memiliki kadar PSA lebih besar dari 0,1 ng/ml pada dua tes PSA berturut-turut. Setelah radiasi, tidak semudah itu; definisi kegagalan biokimia terus berubah. Yang terbaru adalah definisi Phoenix, yaitu PSA nadir, atau titik rendah, ditambah 2 ng/ml. Saya mengerti alasan perubahannya — ini mengingatkan Anda pada kegagalan paling signifikan, yang menyebabkan metastasis jauh dan kematian akibat kanker. Tapi itu benar-benar meremehkan semua kegagalan PSA.

Anda mungkin mengatakan itu hal yang baik karena pasien yang mengalami kegagalan PSA yang sangat berkepanjangan mungkin memiliki penyakit yang tidak pernah signifikan secara klinis. Saya pikir alasan definisi baru diadopsi adalah karena pria yang lebih tua biasanya menjalani terapi radiasi, jadi kegagalan PSA yang berkepanjangan bagi mereka mungkin tidak akan pernah menjadi masalah. Tapi ketika pria yang lebih muda menjalani terapi radiasi, khususnya brachytherapy, menurut saya itu lebih relevan. Kegagalan PSA indolen pada pria berusia 50-an bisa menjadi kematian akibat kanker.

Secara pribadi, menurut saya definisi kegagalan PSA harus mempertimbangkan kesehatan dan usia pasien. Untuk pria yang lebih muda yang menjalani radiasi, saya akan menggunakan definisi yang sama dengan yang kita gunakan dalam pembedahan, dan itu adalah sesuatu yang berada di atas titik nadir.

Anda melihat banyak pasien dengan kegagalan biokimia setelah terapi primer dengan pembedahan atau radiasi. Jelas satu rencana tidak akan berhasil untuk mereka semua, tetapi bagaimana Anda menasihati mereka?

Saya melihat semua faktor yang relevan. Saya melihat usia dan kesehatan mereka. Saya melihat seberapa cepat PSA mereka meningkat, skor Gleason mereka, dan interval waktu kegagalan biokimia. Saya kemudian mempertimbangkan dua pertanyaan: Pertama, "Apakah sesuatu perlu dilakukan dan jika demikian, kapan?" Kedua, "Bagaimana tingkat kecemasan pasien ini?"

Mari kita mulai dengan pasien yang tidak cemas, yang jarang terjadi. Jika dia tidak cemas, maka saya melihat usia dan kesehatannya. Jika dia lebih tua, memiliki masalah kesehatan lain, dan PSA-nya naik perlahan, artinya dua kali lipat lebih lama dari setahun, saya tidak akan merawatnya. Tetapi jika dia muda dan sehat, saya akan merekomendasikan agar dia menemui ahli onkologi medis untuk mendiskusikan perawatan dini, karena saya pikir mereka adalah orang-orang yang tidak kita kenal, mengingat mereka akan hidup cukup lama, perawatan dini itu mungkin tidak membantu.

Sekarang, jika PSA pria berlipat ganda dengan cepat, artinya dalam waktu kurang dari enam bulan, saya memiliki kecenderungan untuk mengobati, meskipun dia sudah tua dan lemah. Tetapi jika dia sudah menjalani radiasi, haruskah dia menjalani terapi hormon? Jika demikian, haruskah dia mendapatkan terapi hormon terus menerus atau intermiten? [Terapi hormon intermiten melibatkan siklus pengobatan bergantian dan tanpa pengobatan.] Ini adalah pertanyaan yang belum terjawab. Untuk orang muda yang sehat, saya menyukai terapi berkelanjutan. Untuk orang yang kurang sehat, saya menyukai terapi intermiten. Saya juga memperhatikan kadar testosteron mereka karena saya tidak yakin bahwa pria yang lebih tua atau pria dengan masalah kesehatan lain memulihkan testosteron mereka secepat pria yang lebih muda dan sehat.

Apa yang anda lakukan jika pasien gelisah?

Jika dia cemas, semua ini berubah. Anda tidak bisa mengatakan, "Saya tidak akan mentraktir Anda," dan mengirimnya keluar. Sebaliknya, saya berbicara tentang terapi intermiten atau uji klinis. Dengan begitu, pasien merasa bisa melakukan sesuatu, dan itu membantu mengatasi kecemasan. Tingkat kecemasan pada populasi ini sangat besar.

Apa yang Anda lakukan untuk pasien yang mengalami kegagalan biokimia setelah brakiterapi? Apakah Anda mengobatinya kembali jika ada kekambuhan lokal?

Mari kita pertimbangkan seorang pria yang berusia awal 60-an dan masih memiliki waktu untuk hidup, tidak memiliki penyakit lain, memiliki penyakit berisiko rendah, dan PSA-nya meningkat sangat lambat, konsisten dengan kekambuhan lokal. Dia memiliki tiga pilihan. Pilihan pertama adalah salvage prostatectomy, namun tidak banyak dokter yang melakukan prosedur ini. Dan pasien yang sedang mempertimbangkan perlu membuka matanya karena risiko efek samping yang serius, seperti inkontinensia permanen, sangat besar.

Cryotherapy Mahajitu penyelamatan, yang melibatkan jaringan beku, adalah pilihan lain. Tapi saya tidak menyukainya, terutama karena Anda harus meletakkan penghangat di uretra untuk melindunginya. Di puncak, di mana banyak kekambuhan terjadi, penghangat akan memanaskan jaringan prostat dan cryotherapy tidak akan efektif. Saya akan menjauh darinya.

Pilihan ketiga adalah terapi radiasi termodulasi intensitas (IMRT), CyberKnife, atau bentuk terapi radiasi lainnya. Pasien harus memiliki saturasi biopsi dari 40 atau lebih inti sehingga Anda dapat mengetahui dengan tepat di mana lokasi tumor sebelum Anda memulai terapi kedua. Tetapi masih akan ada efek samping. Bahkan dengan brakiterapi penyelamatan yang dipandu oleh MRI, kami telah menunjukkan bahwa 10% hingga 15% pasien akan mengalami komplikasi yang memerlukan pembedahan, seperti kolostomi atau urostomi.

Bagaimana dengan ultrasonografi terfokus intensitas tinggi (HIFU)?

HIFU bersifat investigasi, jadi jika seorang pria ingin menempuh rute itu, dia perlu tahu bahwa itu bukan prosedur rutin. Itu perlu dilakukan, menurut saya, sebagai bagian dari uji klinis.

Jadi Anda mengkategorikan pasien berisiko rendah jika waktu penggandaan PSA mereka lebih dari satu tahun dan berisiko tinggi jika kurang dari enam bulan. Bagaimana dengan pasien di tengah?

Sebuah makalah di The Journal of American Medical Association melihat pertanyaan ini. Para peneliti melihat waktu penggandaan PSA kurang dari tiga bulan, tiga sampai sembilan bulan, sembilan sampai 15 bulan, dan lebih dari 15 bulan. Para pasien dalam dua kelompok pertama melakukannya dengan buruk. Para pasien dalam kelompok sembilan hingga 15 bulan melakukannya dengan cukup baik. [Lihat “waktu penggandaan PSA”, di bawah.] Jadi saat waktu penggandaan PSA mendekati satu tahun, Anda memiliki waktu sekitar 10 tahun untuk bermain. Pada pria yang lebih muda, itu tidak lama, jadi saya akan memulai pengobatan, mungkin terapi radiasi yang dikombinasikan dengan hormon. Tapi pria yang lebih tua bisa baik-baik saja; Anda bisa memulai terapi hormon di lain waktu, mungkin saat waktu penggandaan PSA-nya turun atau saat ia mulai bergejala.

waktu penggandaan PSA

Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA, dkk. Risiko Kematian Khusus Kanker Prostat Mengikuti Kekambuhan Biokimia setelah Prostatektomi Radikal. Jurnal Asosiasi Medis Amerika 2005;294;433–39. PMID: 16046649.

Dengan begitu banyak jenis pasien dan begitu banyak kemungkinan skenario pengobatan, serta fakta bahwa begitu banyak pasien yang didiagnosis menderita kanker prostat jauh lebih awal, apakah sistem klasifikasi risiko asli Anda masih membantu mengelompokkan pasien dan menginformasikan keputusan pengobatan?

Sistem klasifikasi risiko akan terus berguna secara klinis hingga penanda molekuler berbasis genetik ditemukan dan terbukti efektif — dan hingga pengujian untuk penanda tersebut tersedia. Di masa mendatang, kami akan dapat menggunakan tanda tangan gen untuk membantu menentukan pengobatan dan prognosis terbaik bagi pasien.