Menghindari komplikasi anti-androgen
Selamat Datang Di Frozen Shoulder Pain, George Lincoln* yang berusia enam puluh lima tahun tidak pernah curiga bahwa ada sesuatu yang salah. Selain beberapa efek samping khas terapi hormon untuk kanker prostatnya, seperti kelelahan, hot flash sesekali, kenaikan berat badan ringan, dan hilangnya libido, dia merasa baik-baik saja. Dia tidak mengalami sakit perut, mual, penyakit kuning, atau gejala lain yang mungkin mengindikasikan masalah yang berpotensi mengancam jiwa.
*Catatan editor: Untuk melindungi privasinya, nama pasien telah diubah. Semua detail medis seperti yang dilaporkan. Sesuai dengan kebijakan editorial, nama dokter pasien tidak disebutkan. Pemimpin Redaksi kami, Marc B. Garnick, M.D., menceritakan kisah Lincoln. Dia juga membagikan nasihatnya untuk menghindari efek samping anti-androgen yang serius, meskipun relatif tidak umum.
Namun setelah Lincoln menjalani tes darah untuk memeriksa fungsi hatinya pada 21 September 2006, dokternya menyuruhnya untuk segera berhenti mengonsumsi bicalutamide (Casodex), anti-androgen yang telah ia konsumsi dengan obat bernama leuprolide (Lupron) hanya untuk sebulan. Hasil tes menunjukkan bahwa tingkat enzim hati tertentu meroket melebihi tingkat normal, meningkatkan kemungkinan hepatitis, kerusakan hati, gagal hati, dan bahkan kematian.
Lincoln beruntung. Setelah dia berhenti mengonsumsi anti-androgen, enzim hatinya yang meningkat perlahan turun. Lima bulan kemudian, mereka kembali ke tingkat normal, dan dia tidak menunjukkan tanda-tanda kerusakan hati. Tapi ceritanya mungkin terbukti instruktif untuk pasien kanker prostat lainnya yang menggunakan anti-androgen sebagai bagian dari rejimen terapi hormon mereka - banyak dari mereka melaporkan bahwa fungsi hati mereka belum pernah diuji. (Untuk ikhtisar hati, lihat Gambar 1 di bawah.)
Gambar 1: Hati: Sebuah pabrik kimia
Hati adalah pabrik kimia dan fasilitas penyimpanan bagi tubuh. Ini mengubah zat dalam makanan yang dicerna menjadi protein, lemak, karbohidrat, dan nutrisi. Ini menyimpan vitamin dan gula, yang digunakan tubuh untuk energi. Ini memproduksi kolesterol, dari mana tubuh membuat hormon seperti estrogen dan testosteron. Ini membantu membersihkan darah dari kotoran dan menciptakan banyak protein penting, termasuk yang membantu pembekuan darah.
Kasus misterius Tuan Lincoln
Setelah merasakan nodul pada prostat Lincoln Rajangamen selama pemeriksaan dubur digital (DRE) pada tahun 2005, dokter Lincoln menyarankan agar pasiennya melakukan biopsi. Dari enam sampel jaringan yang diambil, hanya 5% dari salah satu inti yang dinyatakan positif kanker. Itu dinilai Gleason 3 + 3. Tingkat antigen spesifik prostat (PSA) miliknya tetap stabil di 4,2 ng / ml, jadi meskipun hasil biopsi menimbulkan beberapa kekhawatiran, temuan keseluruhan tidak terlalu mengkhawatirkan.
Tapi Lincoln menginginkan pendapat kedua, jadi dia bertemu dengan spesialis lain mulai November 2005. Saat itu, PSA-nya adalah 6,4 ng/ml, dan DRE sekali lagi terbukti mencurigakan. Jadi pada Juli 2006, dia menjalani biopsi saturasi, di mana dokter mengeluarkan 20 inti. Ahli patologi menemukan kanker menyusup antara kurang dari 5% dan 75% dari 14 inti. Dan kankernya sedikit lebih maju dari yang diperkirakan semula: skor Gleasonnya meningkat dari 3 + 3 menjadi 3 + 4.
Lincoln mulai mempertimbangkan pilihan pengobatannya dan akhirnya memilih terapi radiasi karena dia percaya bahwa, dalam kasusnya, mungkin lebih baik menjaga fungsi kencing dan seksual. Dokternya merekomendasikan untuk memulai terapi hormon sebelum radiasi. Saya mendukung praktik ini pada pasien dengan komponen Gleason 4 atau dengan tumor yang dapat dirasakan selama DRE, karena, dalam keadaan ini, pasien hidup lebih lama setelah terapi kombinasi daripada radiasi saja. Saya meresepkan terapi hormon sampai PSA mencapai titik terendah, atau nadir, dan tetap pada level tersebut selama sebulan. Biasanya dibutuhkan waktu dua hingga empat bulan untuk mencapai titik nadir. Pasien kemudian menjalani terapi radiasi.
Dokter Lincoln meresepkan blokade androgen gabungan, yang melibatkan dua obat untuk memblokir semua aktivitas testosteron - satu yang bekerja secara terpusat di otak untuk menghentikan produksi testosteron (agonis LHRH) dan satu lagi (anti-androgen) yang bekerja di sel prostat. tingkat untuk memblokir efek testosteron yang mungkin masih beredar dalam aliran darah. (Catatan: Meresepkan blokade androgen gabungan agak kontroversial. Banyak dokter, termasuk saya, melakukannya karena beberapa penelitian menunjukkan bahwa hal itu dapat memberikan sedikit keuntungan bertahan hidup. Yang lain menghindari praktik tersebut karena efek samping, potensi kerusakan hati, dan biaya tambahan Untuk informasi lebih lanjut, lihat “Gabungan meta-analisis blokade androgen” di bawah.)
Gabungan meta-analisis blokade androgen
Dua meta-analisis besar yang mengulas banyak penelitian yang membandingkan kombinasi blokade androgen dengan monoterapi (baik menggunakan pembedahan atau agonis LHRH saja) menyimpulkan bahwa kombinasi tersebut hanya memberikan keuntungan bertahan hidup yang kecil — dan bahkan temuan tersebut tidak konsisten.
SUMBER: Kelompok Kolaborasi Pencoba Kanker Prostat. Blokade Androgen Maksimum pada Kanker Prostat Lanjutan: Gambaran Umum Uji Coba Acak. Lancet 2000;355:1491–98. PMID: 10801170.
Samson DJ, Seidenfeld J, Schmitt B, dkk. Tinjauan Sistemik dan Meta-Analisis Monoterapi Dibandingkan dengan Blokade Androgen Gabungan untuk Pasien dengan Karsinoma Prostat Lanjutan. Kanker 2002;95:361–76. PMID: 12124837.
Sejak persetujuan anti-androgen pertama, flutamide (Eulexin), pada tahun 1989, laporan pasien yang mengalami hepatitis, gangguan fungsi hati, dan gagal hati secara berkala masuk ke jurnal medis. (Lihat “Laporan awal toksisitas hati” di bawah.) Tetapi potensi efek samping ini tidak hanya terjadi pada flutamide. Dua anti-androgen lainnya — bicalutamide dan nilutamide (Nilandron) — juga dapat mengiritasi hati, mendorong peningkatan enzim hati tertentu hingga 13% pasien, tergantung pada obatnya.
Meskipun pelaporan reaksi obat yang merugikan bersifat sukarela, artinya tidak setiap kasus dicatat, masalah hati yang serius jarang terjadi: dalam satu laporan, FDA mencatat bahwa 20 pasien meninggal dan 26 lainnya dirawat di rumah sakit karena toksisitas hati terkait dengan flutamide antara Februari 1989 dan Desember 1994. Itu berarti tingkat sekitar tiga kasus untuk setiap 10.000 pengguna flutamide, yang tidak banyak. Meski begitu, itu 10 kali lebih besar dari perkiraan tingkat cedera hati akut dan tidak menular pada pria berusia 65 tahun ke atas.
Laporan awal toksisitas hati
Laporan awal berfokus pada flutamide; anti-androgen lain tidak disetujui oleh FDA hingga pertengahan 1990-an.
SUMBER: Hart W, Stricker BH. Flutamida dan Hepatitis. Annals of Internal Medicine 1989;110:943–44. PMID: 2719431.
Rosenthal SA, Linstadt DE, Leibenhaut MH, dkk. Toksisitas Hati Terkait Flutamide Selama Perawatan dengan Penekanan Androgen Total dan Terapi Radiasi untuk Kanker Prostat. Radiologi 1996;199:451–55. PMID: 8668793.
Wysowski DK, Fourcroy JL. Flutamida Hepatotoksisitas. Jurnal Urologi 1996; 155:209–12. PMID: 7490837.
Wysowski DK, Freiman JP, Tourtelot JB, Horton ML 3rd. Hepatotoksisitas Fatal dan Nonfatal Terkait dengan Flutamide. Annals of Internal Medicine 1993;118:860–64. PMID: 7683180.
BACA JUGA : Kapan Harus Menguji Kanker Prostat: Menemukan Keseimbangan
Tes fungsi hati awal
Dalam laporan kasus awal dan studi ilmiah ini, dokter dan peneliti menyatakan bahwa pasien harus menjalani tes fungsi hati selama terapi anti-androgen, tetapi tidak menentukan seberapa sering. Pelabelan produk saat ini pada file dengan FDA mengatakan bahwa tes fungsi hati harus diselesaikan sebelum pasien memulai obat, dan kemudian diberikan setiap bulan selama empat bulan pertama, dan secara berkala setelah itu. Namun, pasien dirujuk ke saya yang sudah menggunakan anti-androgen dan belum menjalani tes fungsi hati tunggal.
Karena penelitian telah menunjukkan bahwa toksisitas hati umumnya terjadi sejak dini, biasanya dalam beberapa bulan pertama, saya merekomendasikan jadwal pengujian yang sedikit berbeda. Selain studi awal, saya menyarankan untuk memeriksa fungsi hati setiap dua minggu selama dua bulan pertama, diikuti dengan pengujian bulanan selama pasien menggunakan anti-androgen. Ini memungkinkan saya untuk menemukan potensi masalah sejak dini. Tanpa pengujian berkala, seorang pasien dan dokternya mungkin tidak melihat masalah hati yang memburuk sampai kulit pasien dan bagian putih matanya menjadi kuning, suatu kondisi yang disebut penyakit kuning, dan urinnya menjadi gelap. Pada saat ini, kerusakan hati mungkin sulit dipulihkan.
Untuk pasien kanker prostat yang menggunakan anti-androgen sebagai bagian dari terapi hormon kombinasi, tes fungsi hati harus menilai lima item:
- ALT, kependekan dari alanin transaminase
- AST, kependekan dari aspartat transaminase
- LDH, kependekan dari lactic dehydrogenase
- alkali fosfatase
- bilirubin.
Empat yang pertama adalah enzim; bilirubin adalah komponen cairan pencernaan. Semuanya diproduksi di hati, dan peningkatan kadar salah satunya dapat mengindikasikan kerusakan hati atau cedera pada sel hati. Dari kelimanya, bilirubin biasanya yang terakhir meningkat, jadi mengandalkan tes bilirubin atau menunggu untuk melihat apakah pasien mengalami penyakit kuning dapat berarti bahwa masalah hati akan menjadi parah sebelum terdeteksi.
Berpikir bahwa pasiennya mungkin memerlukan blokade androgen gabungan, dokter Lincoln memerintahkan tes darah untuk menilai fungsi hatinya dan menetapkan pembacaan awal pada awal tahun 2006 (lihat Tabel 1). Setelah Lincoln mulai mengonsumsi agonis LHRH dan anti-androgen pada 24 Agustus 2006, dia melakukan tes darah setiap dua minggu untuk memeriksa enzim hatinya. Tes pertama, pada awal September, menunjukkan fungsi hati yang normal. (Tes khusus ini dilakukan di rumah sakit yang berbeda dan tidak tercantum dalam Tabel 1.) Tetapi pada minggu ketiga bulan September, tingkat ALT, AST, dan LDH Lincoln telah melonjak secara dramatis, mendorong dokternya untuk segera menghentikan anti-androgen. Selama beberapa bulan berikutnya, enzim hatinya berangsur-angsur kembali ke tingkat normal. (Dalam kebanyakan kasus, kadar enzim hati kembali normal lebih cepat dari ini.)
Tabel 1: Hasil tes fungsi hati Lincoln
Tingkat normal ditunjukkan untuk empat enzim hati utama dan bilirubin. Tiga hasil tes berturut-turut menunjukkan bahwa Lincoln memiliki fungsi hati yang normal ketika dia memulai bicalutamide pada 24 Agustus 2006. Tetapi satu bulan kemudian, beberapa tingkat enzimnya meroket, mendorong penghentian obat tersebut.
Dalam kebanyakan kasus, pasien yang berhenti minum anti-androgen dapat terus minum obat lain yang mereka perlukan, kecuali obat tersebut mungkin mempengaruhi hati. Untuk pasien kanker prostat yang menjalani terapi hormon, seperti Lincoln, tidak perlu menghentikan agonis LHRH. Leuprolide membantu menurunkan kadar PSA-nya menjadi 0,1 ng/ml pada pertengahan Oktober, dan dia memulai terapi radiasi bulan berikutnya. Dan, setidaknya untuk saat ini, kankernya tidak menunjukkan tanda-tanda akan kambuh lagi.
Satu catatan peringatan Mahajitu: Jika dokter Anda ingin menilai fungsi hati awal atau meresepkan anti-androgen bersamaan dengan agonis LHRH, jangan minum alkohol. Karena hati menangani detoksifikasi, alkohol apa pun dalam sistem Anda dapat mengacaukan hasil tes atau memperburuk masalah hati. Dan pastikan dokter Anda mengetahui tentang obat dan suplemen apa pun yang Anda konsumsi, karena obat dan suplemen tersebut juga dapat memengaruhi hasil tes.
Sebagian besar kasus toksisitas hati tidak sedramatis Lincoln, dan sebagian besar pasien tidak pernah mengalami masalah. Dalam praktek saya, saya mungkin melihat hanya satu pasien setahun yang memiliki reaksi seperti Lincoln, dan hanya sekitar 5% dari pasien saya mengalami peningkatan enzim hati saat mengambil anti-androgen. Tetapi sebagai seorang pasien, Anda harus menjadi advokat Anda sendiri. Banyak dokter tidak menyadari potensi masalah hati, jadi jika Anda meresepkan anti-androgen, tekan untuk sering melakukan tes fungsi hati dan segera laporkan gejala apa pun, seperti mual, muntah, atau penyakit kuning.