Terapi eksperimental untuk kanker prostat

Terapi untuk kanker prostat

Selamat Datang Di Frozen Shoulder Pain, Meskipun telah menjalani operasi atau radiasi, sekitar 25% hingga 40% pasien kanker prostat akan mengalami peningkatan level antigen spesifik prostat (PSA), seringkali merupakan tanda penyakit berulang. Dalam kasus ini, dokter umumnya beralih ke terapi hormon untuk menghentikan produksi testosteron tubuh, hormon pria (atau androgen) yang memicu pertumbuhan kanker prostat. Obat-obatan tersebut mencegah sekresi alami LHRH, kependekan dari luteinizing hormone-releasing hormone, yang merupakan sinyal kimia otak untuk memulai produksi testosteron.

Terapi hormon untuk kanker prostat, disebut juga terapi kekurangan androgen atau pengebirian kimiawi, menyebabkan kadar testosteron turun hingga 95%. Tingkat testosteron juga dapat dikurangi dengan operasi pengangkatan testis. Tetapi mengingat sifat ireversibel dan dampak psikologis potensial dari prosedur ini, biasanya bukan pengobatan pilihan.

Terapi hormon dapat memperlambat perkembangan penyakit selama lebih dari satu dekade pada beberapa pasien; pada orang lain, itu membuat kanker hanya beberapa bulan. Namun akhirnya, sel kanker prostat mulai menolak pengobatan, dan kadar PSA meningkat lagi. Tergantung pada siapa Anda berbicara, kondisi ini disebut kanker prostat androgen-independent, hormone-refractory, atau castration-resistant.

Hingga baru-baru ini, pria dengan kanker prostat yang tidak bergantung androgen* tidak memiliki banyak pilihan pengobatan. Mereka dapat mencoba terapi hormon lini kedua, memulai kemoterapi, atau mendaftarkan diri dalam uji klinis obat percobaan. Tapi sekarang, berkat beberapa uji coba obat tersebut, serta penelitian laboratorium yang sedang berlangsung, dokter memiliki pemahaman biologis yang lebih baik tentang kanker prostat — dan mereka mungkin akan segera memiliki obat yang lebih efektif untuk ditawarkan kepada pasien.

Untuk ikhtisar kemajuan terbaru, editor kami baru-baru ini berbicara dengan Steven P. Balk, M.D., Ph.D., seorang profesor kedokteran di Harvard Medical School dan seorang ahli onkologi medis di Beth Israel Deaconess Medical Center di Boston. Balk mempelajari biologi kanker prostat, dan penelitiannya telah membantu menunjukkan bahwa struktur yang disebut reseptor androgen, yang terletak di dalam sel, memainkan peran sentral dalam perkembangan dan perkembangan kanker prostat.

Sebagai permulaan, beri kami sedikit latar belakang tentang androgen dan reseptor androgen. Itu mungkin membantu pembaca lebih memahami seperti apa beberapa terapi yang muncul nantinya.

Hampir semua kanker prostat mulai bergantung pada androgen, seperti testosteron Prabujitu, untuk pertumbuhannya. Pengebirian, melalui pembedahan atau dengan obat-obatan, menurunkan kadar androgen - testosteron turun secara dramatis - menjadikannya pengobatan yang efektif. Tetapi karena kelenjar adrenalin juga memproduksi androgen dan tidak terpengaruh oleh perawatan ini, testosteron tidak turun hingga nol.

Studi awal menunjukkan bahwa menekan sisa androgen ini mungkin memiliki nilai tertentu, dan itu menyebabkan blokade androgen gabungan. [Blokade androgen gabungan menggunakan dua obat. Satu bertindak di otak untuk memblokir produksi androgen, dan yang lain menghentikan aktivitas androgen dalam sel prostat dengan menargetkan reseptor androgen.] Tetapi penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa keuntungan kelangsungan hidup yang terkait dengan blokade androgen gabungan sangat kecil; beberapa orang akan menganggapnya tidak penting. Saya pikir itu sebabnya banyak praktisi, meskipun tidak semua, mengabaikan gagasan penargetan reseptor androgen lebih lanjut pada pasien yang kambuh setelah pengebirian. Mereka mungkin berpikir bahwa reseptor androgen tidak memainkan peran utama.

Tetapi sejak itu kami telah mempelajari bahwa pada tumor berulang, atau yang disebut resisten pengebirian, tumor, reseptor androgen diekspresikan pada tingkat yang sangat tinggi, yang berarti bahwa terdapat lebih banyak reseptor androgen daripada biasanya. (Gen sebenarnya diamplifikasi pada sekitar sepertiga pasien dengan tumor ini.) Selain itu, pasien yang diobati dengan antagonis reseptor androgen tertentu mengembangkan mutasi yang membuat mereka tidak sensitif terhadap obat. Yang penting, kekambuhan pasien hampir selalu bertepatan dengan atau didahului oleh peningkatan PSA, yang diatur oleh androgen. Jadi, kami memiliki bukti yang menunjukkan bahwa reseptor androgen masih aktif pada pasien dengan tumor berulang, tetapi kami tidak mengerti mengapa itu masih aktif - dan bahkan jika kami melakukannya, kami tidak memiliki alat untuk mematikannya.

Jadi pemikirannya berubah?

Dalam empat atau lima tahun terakhir, ya. Penelitian telah menunjukkan bahwa selama kambuh, tingkat androgen di seluruh tubuh, atau androgen sistemik, tidak naik terlalu banyak. Nyatanya, ini hampir sama dengan saat pasien "dikebiri". Tetapi data menunjukkan bahwa kadar androgen dalam tumor lebih tinggi, kembali ke tingkat sebelum pengebirian, jadi tampaknya tumor meningkatkan produksi androgen sendiri untuk mengimbanginya. Seandainya kami melihat peningkatan kadar androgen secara sistemik, kami akan menyelidikinya. Tetapi karena tingkat androgen sistemik tidak meningkat, saya pikir orang memutuskan bahwa kekambuhan tidak terkait dengan androgen. Sekarang kami menyadari bahwa tumor itu sendiri beradaptasi dengan cara yang memungkinkan mereka mengakumulasi androgen yang tersedia atau membuat androgen sendiri. Oleh karena itu, tumor memiliki kemampuan untuk membuat zat yang dibutuhkannya untuk mendorong pertumbuhannya sendiri.

Bisakah obat mencegah tumor membuat androgen?

Ada obat yang tampaknya melakukan ini. Satu obat, abiraterone, secara dramatis menurunkan kadar androgen [lihat “Aksi Abiraterone,” di bawah]. Dengan pengebirian, tingkat testosteron pria naik dari, katakanlah, 400 ng/dL menjadi 30 ng/dL. Itu penurunan yang besar, tetapi testosteron masih diproduksi. Abiraterone memblokir langkah kunci dalam sintesis androgen, jadi saat Anda memberikannya kepada pasien, testosteronnya akan turun menjadi 1 ng/dL atau kurang. Dalam uji klinis, kami telah melihat sekitar 60% pasien yang kambuh [pasien yang kanker prostatnya telah berkembang meskipun telah menggunakan terapi lain] menanggapi abiraterone, artinya PSA mereka telah menurun lebih dari 50%.

Tindakan Abiraterone

Attard G, Reid AH, Yap TA, dkk. Uji Klinis Tahap I dari Inhibitor Selektif CYP17, Abiraterone Acetate, Mengonfirmasi bahwa Kanker Prostat yang Tahan Pengebirian Umumnya Tetap Didorong oleh Hormon. Jurnal Onkologi Klinis 2008;26:4563–71. PMID: 18645193.

Mengapa tidak menggunakan obat ketoconazole (Nizoral) yang sudah disetujui?

Beberapa pria yang berpartisipasi dalam uji klinis abiraterone telah mencoba ketoconazole. Ini menargetkan enzim yang sama dengan yang dilakukan abiraterone, CYP17, tetapi tidak melakukannya dengan baik. Dalam berbagai penelitian, kami menemukan bahwa kadar testosteron turun sekitar 50% — testosteron pria bisa naik dari 30 ng/dL menjadi 15 ng/dL. Anda akan melihat penurunan, tetapi penurunan kadar androgen tidak sedramatis dengan abiraterone.

Bagaimana cara kerja obat ini?

Untuk membuat androgen, tubuh mengubah kolesterol menjadi hormon pregnenolone dan progesteron, yang merupakan progestin, melalui serangkaian langkah kimiawi. Pregnenolon dan progesteron diubah menjadi DHEA. DHEA diubah menjadi androstenedione, dan androstenedione diubah menjadi testosteron. Namun, untuk mendapatkan DHEA, Anda memerlukan enzim yang disebut CYP17. Tanpa CYP17, proses konversi progestin menjadi androgen terhenti; testosteron tidak dapat dibuat.

Abiraterone menghambat CYP17, yang juga disebut 17,20-lyase. Ketoconazole menghambat berbagai enzim, bukan hanya CYP17. Ini akan menurunkan testosteron, tetapi hanya sedikit. Pasien yang tidak lagi menanggapi terapi hormon akan sering menanggapi ketoconazole, setidaknya untuk sementara. Tetapi karena abiraterone secara khusus menargetkan CYP17, ia bekerja lebih baik dalam mengurangi testosteron daripada ketokonazol.

Apakah Anda akan memulai pasien dengan ketoconazole terlebih dahulu dan kemudian mencoba abiraterone ketika berhenti bekerja? Atau apakah Anda akan mulai dengan meresepkan abiraterone?

Abiraterone belum menjadi obat yang disetujui, jadi kami hanya bisa menggunakan ketoconazole. Tetapi jika abiraterone disetujui, saya pikir dokter akan meninggalkan ketoconazole dan hanya menggunakan abiraterone.

Bisakah pasien mendapatkan abiraterone sebagai bagian dari uji klinis?

Sebagian besar uji coba fase III dari abiraterone untuk pengobatan kanker prostat yang resistan terhadap pengebirian memiliki semua pasien yang mereka butuhkan dan telah ditutup. Satu uji coba fase III baru sedang merekrut pasien di beberapa negara bagian. Pasien dapat mempelajarinya lebih lanjut dengan masuk ke www.clinicaltrials.gov dan mencari abiraterone dan kanker prostat.

Pertanyaan besarnya adalah apakah pasien yang mengonsumsi abiraterone akan hidup lebih lama. Agaknya, FDA ingin melihat keuntungan bertahan hidup, dan secara intuitif, Anda akan berpikir bahwa jika obat mengurangi ukuran tumor, Anda akan melihat keuntungan bertahan hidup. Tapi apakah keuntungan bertahan hidup itu akan cukup besar untuk dilihat dalam penelitian yang baru saja saya sebutkan, saya tidak yakin. [Catatan editor: Berdasarkan uji klinis yang menunjukkan bahwa pasien yang memakai abiraterone hidup sekitar empat bulan lebih lama daripada mereka yang berada dalam kelompok kontrol, FDA menyetujui abiraterone (Zytiga) pada 28 April 2011.

Apakah obat tersebut justru mengecilkan tumor atau hanya menghentikan aktivitasnya?

Banyak pasien tidak memiliki apa yang kita sebut "penyakit terukur". Mereka tidak memiliki massa yang dapat Anda ukur untuk melihat apakah menjadi lebih besar atau lebih kecil. Mereka memiliki penyakit terutama di sumsum tulang. Anda dapat melihatnya pada pemindaian tulang, tetapi Anda tidak melihat langsung aktivitas tumor. Satu-satunya hal yang dapat Anda ukur pada pasien ini adalah PSA. Penurunan PSA umumnya berkorelasi dengan berkurangnya aktivitas penyakit.

Apakah abiraterone menyebabkan efek samping? Apakah profil toksisitasnya secara signifikan lebih baik daripada obat lain?

Toksisitasnya sangat kecil. Saya telah mendengar melalui selentingan bahwa beberapa pria yang meminumnya memiliki beberapa kelainan pada fungsi hati, tetapi secara keseluruhan, tampaknya dapat ditoleransi dengan sangat baik. Dari perspektif itu, sepertinya obat yang cukup bagus.

BACA JUGA : Stres Dan Hiperplasia Prostat Jinak (BPH)

Ceritakan lebih banyak tentang reseptor androgen. Bagaimana cara kerjanya?

Dengan tidak adanya androgen Ngamentogel, reseptor tidak aktif atau hampir tidak aktif. Agar menjadi aktif, ia harus mengikat androgen - baik testosteron atau dihidrotestosteron (DHT). Pada saat itu, seolah-olah kunci yang tepat dimasukkan ke dalam gembok. Ia dapat berpindah dari sitoplasma ke inti sel, berikatan dengan DNA, dan menghidupkan gen tertentu. Itu mungkin mengatur ratusan gen; beberapa, seperti gen PSA, yang kita ketahui. Tetapi kita tidak mengetahui atau sepenuhnya memahami seluruh spektrum gen yang diaturnya.

Dalam banyak kasus kanker prostat, kami telah menemukan bahwa gen yang diatur oleh androgen akan bergabung dengan faktor transkripsi onkogenik yang diketahui, bahan kimia yang dapat berinteraksi dengan DNA sel, membiarkan gen tertentu "diaktifkan", dan membiarkan sel tumbuh. . Reseptor androgen merangsang ekspresi fusi gen abnormal ini, yang dengan sendirinya dapat merangsang pertumbuhan tumor. Oleh karena itu, tampaknya salah satu fungsi androgen adalah meningkatkan gen fusi ini. Mengurangi gen fusi ini secara langsung (walaupun saat ini tidak ada obat yang melakukan ini) atau secara tidak langsung dengan menghambat reseptor androgen mungkin merupakan pengobatan yang efektif.

Reseptor androgen itu sendiri memiliki beberapa area atau domain yang berbeda, yang masing-masing memiliki tugas yang berbeda. Satu domain merangsang transkripsi, replikasi DNA selama pembelahan sel, memungkinkan kanker tumbuh tak terkendali. Domain lain adalah wilayah yang berikatan dengan DNA dengan mengenali urutan gen tertentu. Ada wilayah kecil yang tampaknya terlibat dengan pergerakan reseptor ke dalam nukleus dan akhirnya mengalami degradasi. Domain terakhir adalah tempat pengikatan testosteron dan DHT. Ketika androgen menempel pada reseptor, reseptor berubah bentuk, yang merangsang gerakannya dan mengikat DNA. Perubahan bentuk entah bagaimana merekrut protein lain untuk bergabung dalam kejahatan sel kanker.

Anda menyebutkan bahwa obat-obatan saat ini tidak memberikan respons PSA yang bertahan lama pada pria. Mereka mungkin bekerja selama beberapa bulan, tapi kemudian PSA mulai naik lagi. Mengapa demikian?

Itulah yang terjadi dengan penghambat reseptor androgen, atau anti-androgen. Bicalutamide (Casodex) mungkin yang terbaik dari anti-androgen yang tersedia saat ini, tetapi pria masih memiliki respons minimal terhadapnya. Dengan bicalutamide, reseptor androgen masih dapat berikatan dengan DNA, tetapi tidak sekencang dengan testosteron atau DHT. Selain itu, ketika berikatan dengan bicalutamide, reseptor androgen tidak secara efektif merekrut protein lain yang diperlukan untuk merangsang ekspresi gen. Tidak sepenuhnya jelas apa yang terjadi ketika tumor kambuh setelah merespons bicalutamide, tetapi tampaknya bicalutamide tidak lagi mencegah perekrutan protein ini, sehingga reseptor androgen menjadi aktif.

Sebuah studi baru-baru ini tentang obat yang disebut MDV3100 mencatat bahwa itu dapat merusak reseptor androgen. [Lihat “Memblokir reseptor androgen,” di bawah.] Bagaimana cara kerjanya?

Biarkan saya mendukung dan menjelaskan bagaimana obat itu muncul. Para ilmuwan mulai dengan "mengebiri" tikus dengan kanker prostat. Mereka kemudian menunggu sampai tikus kambuh, dan mereka melihat tumor sebelum dan sesudah kambuh. Mereka memperhatikan peningkatan yang konsisten pada reseptor androgen.

Itu membuat mereka berhipotesis bahwa mungkin peningkatan reseptor androgen saja sudah cukup untuk menyebabkan resistensi pengebirian. Jadi mereka merekayasa sel untuk menghasilkan lebih banyak reseptor androgen. Ketika mereka mencoba untuk "mengebiri" tikus dengan tumor yang mengandung sel tersebut, mereka menemukan bahwa hewan tersebut relatif tahan terhadap pengebirian; tumor mereka terus tumbuh. Selain itu, ekspresi androgen tingkat tinggi juga tampaknya membuat antagonis reseptor androgen konvensional seperti bicalutamide tidak efektif.

Berkolaborasi dengan kolega di institusi lain, para peneliti mulai menyaring obat yang mungkin menghalangi reseptor androgen dalam sel yang mengekspresikannya secara berlebihan, yang merupakan hal yang sangat logis untuk dilakukan. Mereka menguji hampir 200 senyawa dan menemukan dua yang efektif menghambat reseptor androgen. Salah satunya adalah obat Medivation MDV3100, yang berikatan dengan reseptor androgen lima sampai delapan kali lebih mudah daripada bicalutamide dalam percobaan laboratorium. Eksperimen juga menunjukkan bahwa MDV3100 membantu mencegah reseptor androgen berikatan dengan DNA, dan itu membatasi kemampuan kanker untuk tumbuh. Bicalutamide juga menginduksi perubahan pada reseptor androgen, tetapi reseptor androgen masih dapat mengikat dan memengaruhi DNA.

Memblokir reseptor androgen

Tran C, Ouk S, Clegg NJ, dkk. Pengembangan Anti-Androgen Generasi Kedua untuk Pengobatan Kanker Prostat Lanjut. Sains 2009;324:787–90. PMID: 19359544.

Apakah MDV3100 telah diuji pada manusia?

Ya. Setelah melihat hasilnya pada tikus, para peneliti meluncurkan uji klinis fase I/fase II untuk menilai keamanan dan kemanjuran obat tersebut. Pada 30 pria dengan kanker prostat yang telah berkembang meskipun telah menggunakan obat lini pertama seperti bicalutamide, 22 pria mengalami penurunan PSA setidaknya selama tiga bulan. Tiga belas dari 22 melihat PSA mereka turun lebih dari setengah. Tindak lanjut dengan pasien tersebut berlanjut, dan peneliti sekarang menguji MDV3100 pada dosis yang lebih tinggi pada 110 pasien lagi. Jadi meski datanya masih awal, obat tersebut terlihat menjanjikan.

Menariknya, dalam penelitian yang diterbitkan, mereka berpendapat bahwa obat-obatan seperti bicalutamide sebenarnya adalah agonis - mereka merangsang aktivitas tumor - pada kanker prostat stadium lanjut yang kebal terhadap pengebirian.

Awalnya atau selama periode waktu tertentu?

Mulanya. Mereka mengatakan alasan mengapa obat tersebut tidak bekerja adalah karena merupakan agonis pada kanker prostat stadium lanjut, dan mereka menunjuk pada respons penarikan anti-androgen sebagai bukti. [Lihat “Respon penarikan anti-androgen,” di bawah.] Tetapi respons penarikan itu tidak terjadi pada setiap pasien. Plus, jika Anda memberikan bicalutamide kepada pasien yang menderita kanker prostat yang kebal terhadap pengebirian tetapi belum menggunakan obat tersebut, Anda biasanya tidak melihat lonjakan besar pada PSA. Jadi obat tersebut tidak berfungsi seperti testosteron, tetapi tidak jelas mengapa obat tersebut tidak bekerja pada pasien tersebut.

Respon penarikan anti-androgen

Pasien yang menggunakan blokade androgen gabungan (agonis LHRH dan anti-androgen) untuk waktu yang lama dapat mengalami sindrom penarikan anti-androgen. Efek paradoks ini terjadi ketika reseptor androgen dalam sel kanker bermutasi dan menggunakan anti-androgen, yang dirancang untuk menghambat pertumbuhan, sebagai gantinya untuk mendorong pertumbuhan. Ketika ini terjadi, 25% sampai 30% dari mereka yang berhenti menggunakan anti-androgen dan terus menggunakan agonis LHRH saja mengalami pengecilan tumor dan penurunan kadar PSA. Tanggapan terhadap penarikan anti-androgen ini biasanya berlangsung dari enam sampai delapan bulan, tetapi pada beberapa pasien, itu bisa bertahan selama dua tahun.

Bagaimana dengan mutasi atau perubahan reseptor androgen selama pengobatan?

Beberapa tahun yang lalu, rekan saya dan saya bertanya-tanya tentang mutasi pada tumor yang berulang karena kami ingin menemukan penjelasan mengapa reseptor androgen mungkin aktif. Ketika Anda awalnya mengebiri, tingkat androgen turun, dan reseptor androgen tidak aktif. Ketika Anda melihat tumor berulang beberapa tahun kemudian, reseptor androgen sekarang aktif, meskipun tingkat androgen yang beredar secara sistemik tidak berubah. Kami menemukan bahwa mutasi pada reseptor androgen memberikan penjelasan parsial untuk kekambuhan ini pada beberapa pasien. Kami menemukan mutasi ini pada sekitar 30% pasien yang telah menggunakan anti-androgen flutamide (Eulexin), tetapi jarang menemukan mutasi pada pasien dengan tumor yang kambuh yang tidak pernah menggunakan flutamide atau pada pasien yang telah menggunakan flutamide selama ini. waktu yang sangat singkat. Yang penting, flutamide benar-benar menstimulasi reseptor androgen mutan ini, dan banyak pasien dengan mutasi membaik sementara saat obat dihentikan. Oleh karena itu, jelas bahwa mutasi dapat meningkatkan aktivitas reseptor androgen pada beberapa pasien, meskipun tidak sebagian besar.

Apakah ada tes yang dapat dilakukan untuk melihat apakah kanker pasien menjadi androgen-independent, atau seperti yang Anda sebut, kebiri-tahan?

Tidak. Kami hanya melihat PSA mulai naik. Semua pasien mengembangkan resistensi androgen di beberapa titik, sehingga Anda dapat memberi tahu pasien ketika Anda memulai terapi pengebirian bahwa ia akan mengembangkan resistensi pengebirian. Tidak ada tes yang memberi tahu Anda berapa lama waktu yang dibutuhkan, tetapi biasanya terjadi dalam dua hingga tiga tahun.

Apakah Anda mempelajari agen yang memiliki mekanisme aksi baru?

Saya sangat tertarik untuk mengembangkan antagonis reseptor androgen baru yang lebih efektif. Saya telah berkolaborasi dengan seorang kolega yang melakukan skrining narkoba berbasis komputer. Jika Anda mengetahui struktur protein, Anda dapat memprogram komputer untuk menyisir perpustakaan virtual senyawa untuk melihat mana yang mungkin dapat berikatan dengan protein. Kami telah melakukan ini, dan kami telah menghasilkan panel senyawa yang menurut kami mungkin merupakan antagonis reseptor androgen yang baik. Tapi pekerjaan ini masih sangat awal.

Kami juga mencoba membuat kombinasi obat baru. Abiraterone tampaknya bermanfaat, tetapi tumor masih kambuh. Adakah sesuatu yang bisa kita gabungkan dengan abiraterone untuk mendapatkan respons yang lebih tahan lama?

Kami telah membahas beberapa konsep ilmiah yang rumit. Apa pesan utama yang harus diambil pembaca dari wawancara ini?

Beberapa bentuk pengebirian bisa efektif saat kanker prostat kembali, tetapi selalu pasien akan kambuh.

Dalam beberapa tahun terakhir, saya pikir ada perubahan besar dalam Semar Group cara orang berpikir tentang tumor yang tahan pengebirian ini. Dalam beberapa hal, tumor ini seperti tumor sebelum pengebirian, karena reseptor androgen telah dihidupkan kembali. Jika Anda bisa mengetahui cara mematikan reseptor lagi, Anda mungkin bisa mendapatkan respons pengobatan yang serupa dengan respons awal yang Anda dapatkan dengan pengebirian.

Tapi Anda tidak bisa mematikannya dengan pengebirian lagi. Itulah masalahnya.

Itu benar. Anda hanya dapat menghapus testis satu kali, atau memblokir fungsi testis satu kali, jadi triknya adalah menargetkan mekanisme yang mengaktifkan reseptor androgen. Kami memiliki dua alat dalam pengembangan yang tampaknya dapat melakukannya dengan aman dan efektif: abiraterone secara dramatis menurunkan kadar androgen, dan MDV3100 memblokir reseptor androgen.

Akankah obat ini menyembuhkan pasien? Tidak. Apakah mereka akan memperpanjang kelangsungan hidup? Saya kira demikian. Saya pikir kita akan memiliki terapi hormon sekunder yang, meski tidak menyembuhkan, akan efektif untuk beberapa waktu. Para peneliti sekarang harus fokus pada bagaimana mengembangkan kemajuan ini untuk mengembangkan terapi yang akan efektif untuk waktu yang lebih lama.